In vitro z wadami

Z prof. dr hab. med. Aliną T. Midro z Zakładu Genetyki Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku rozmawia Krzysztof Losz

Od jakiego czasu na świecie i w Polsce stosuje się metodę in vitro?

– Na świecie od 1978 roku, a w Polsce od 21 lat.

Ile dzieci urodziło się na świecie w wyniku zapłodnienia pozaustrojowego?

– Zespół dr Esme I. Kamphuis opublikował w „British Medical Journal” w bieżącym roku dane informujące, że na całym świecie urodziło się dotąd 4 miliony dzieci w wyniku zastosowania metody zapłodnienia pozaustrojowego in vitro.

To już duża grupa i będzie zapewne rosła, a więc coraz większe będziemy mieli problemy etyczne i medyczne związane z zapłodnieniem pozaustrojowym. Z różnych badań publikowanych w Europie i na świecie wynika, że wśród dzieci z in vitro rośnie znacznie ryzyko wystąpienia genetycznych wad rozwojowych, nawet rzędu 30-40 proc., w porównaniu z dziećmi poczętymi drogą naturalną. Czy te dane możemy uznać za wiarygodne?

– Dane, które pan podaje, pochodzą z angielskiego raportu. Według danych, które poznałam, częstość wynosi od 0,1 do 10,7 proc. w zależności od danego kraju, form procedury, czasu obserwacji itd. Ryzyko więc zmienia się i jest obliczane różnymi metodami. Trudno uogólniać, bo zależy ono od rodzaju schorzenia, sytuacji obciążeń genetycznych rodzinnych dziecka czy danej populacji, czy tzw. tła genetycznego zmieniającego reaktywność na szkodliwe czynniki wynikające z samej procedury.

Pani Profesor, ile jest przeciętnie pozyskiwanych zarodków podczas procedury in vitro? Jak dużo ginie dzieci w fazie zarodkowej, aby jeden mógł zostać wszczepiony do macicy?

– Pacjentki, które przychodziły do mnie po in vitro, podawały wyniki z diagnostyki preimplantacyjnej w liczbie od 10 do 15 odrzuconych zarodków z powodu zaburzeń chromosomowych w pobranej z nich pojedynczej komórki do diagnostyki.

Czy procedura in vitro ma wpływ na śmiertelność okołoporodową dzieci?

– Wyniki takich badań zawarte zostały w zbiorowej pracy pt. „Perinatal outcome of singletons and twins after assisted conception: a systematic review of controlled studies”. F.M. Helmerhorst, D.A Perquin, D. Donker i M.J. Keirse podają, że ogólne ryzyko zgonu w okresie okołoporodowym pojedynczego dziecka poczętego w następstwie zabiegów IVF (in vitro) jest większe o 70 proc. niż u dziecka poczętego w sposób naturalny. Istnieją też różne zmienne wpływające na ostateczną wartość ryzyka.

Jak duże jest ryzyko martwych urodzeń, czy jest ono wyższe niż przy ciążach naturalnych?

– Jak podają źródła cytowane w angielskim raporcie (po polsku ukazał się w „Medycynie Praktycznej. Ginekologia i Położnictwo”, nr 2013/06), u kobiet, które zaszły w ciążę w wyniku IVF, odnotowano czterokrotnie większe ryzyko zgonu wewnątrzmacicznego niż u płodnych pacjentek.

Czy można zaryzykować tezę, że procedura sztucznego zapłodnienia podnosi ryzyko śmierci matek związanych z ewentualnymi komplikacjami podczas ciąży i porodu?

– Znam opis zgonu dwóch kobiet w Holandii jako powikłanie po in vitro w związku z hormonalną indukcją pozyskiwania komórek jajowych. Miałam też kontakt z pojedynczymi pacjentkami, które mi zgłaszały sprawę powikłań w formie zaburzeń krzepnięcia krwi czy zespołu policystycznych jajników.

Kilka lat temu dr Breidge Boyle z Ulster University wyraziła przypuszczenie, że wzrost ciąż mnogich w Wielkiej Brytanii przy jednoczesnym wzroście wad wrodzonych (z 5,9 proc. do 10,7 proc. na 10 tys. urodzeń) to skutek rozpowszechnienia się procedury in vitro. Czy miała rację?

– Ciąże bliźniacze czy trojacze mogą zwiększać częstość występowania wad, a zwłaszcza powikłań okresu okołoporodowego, na co wielokrotnie zwracał uwagę prof. Janusz Gadzinowski z Poznania. Obserwacje tego okresu nie są jednak wystarczające, by oceniać stopień zagrożenia, bo nie są uwzględnione zaburzenia występujące w późniejszym wieku. W USA praktykowane jest „usunięcie” jednego z dzieci przy ciąży bliźniaczej. Także prowadzona diagnostyka prenatalna zakończona terminacją ciąży ze względu na wady ogranicza nasze możliwości wiarygodnej oceny zakresu ciężkości wad i zdolności przeżycia dziecka do terminu porodu.

Czy w Polsce prowadzi się podobne badania dotyczące zależności między in vitro a występowaniem wad rozwojowych u dzieci? Jakie są ich wyniki?

– Nie znam takich badań. Sama zajmuję się między innymi oceną przeżycia w okresie prenatalnym dzieci rodziców ze zrównoważonymi zmianami chromosomowymi poczętych w sposób naturalny. Część z nich trafia do klinik in vitro z powodu nawracających poronień samoistnych wywołanych obecnością niezrównoważonego kariotypu. Zakres przeżycia zależy od rodzaju zaangażowanych chromosomów i zmienionej liczby genów wpływających na rodzaj wad rozwojowych, które ograniczają bądź nie ograniczają przeżycia. Niektóre z tych przegrupowań chromosomowych w zależności od tego, czy pochodzą od matki, czy od ojca, mają inne wartości obliczanego ryzyka powstawania poronień czy prowadzą do urodzeń dzieci z wadami. Powodem są geny, które zależnie od płci są wyłączane na całe życie i nie funkcjonują. Czyli prognoza nie jest ewidentna, jeśli nie uwzględni się wielu innych czynników modyfikujących działanie genów, o których już wiemy, kiedy i jak działają, albo dopiero będziemy je poznawać.

Dlaczego metoda sztucznego zapłodnienia może nieść ze sobą większe ryzyko związane z wadami genetycznymi?

– Z jednej strony to sprawa stanu zdrowia, w tym stanu genetycznego organizmów rodziców zgłaszających się z powodu niepłodności, z drugiej to efekty samej procedury. Zaburzenia funkcjonowania genów mogą wynikać ze stosowania stymulacji zdrowego organizmu kobiety środkami hormonalnymi wywołującymi dodatkowe jajeczkowanie w celu uzyskania materiału do procedury, jak też podczas samego procesu łączenia komórek rozrodczych czy dalszej ich hodowli w pożywkach, zanim zostaną wprowadzone do organizmu matki. Środki hormonalne, składniki płynów hodowlanych i pożywek, światło i inne czynniki fizyczne poprzez działanie genotoksyczne, mutagenne czy też zaburzające kontrolę aktywności genów, jak też mechanizmów dokonywania naprawy zaburzeń na poziomie DNA czy regulacji epigenetycznych czynników środowiska – mogą prowadzić do zaburzeń rozwojowych u dzieci, które manifestują się niekoniecznie zaraz po urodzeniu. Kolejne zaburzenia wpływające na rozwój dziecka mogą powstawać także w wyniku mrożenia zapasowych organizmów ludzkich w stadium embrionalnym, o ile przeżyją i będą używane do dalszych etapów procedury in vitro.

Czy można powiedzieć, że jest jakaś grupa chorób genetycznych (np. serca, układu nerwowego), na które najbardziej narażone są dzieci z probówki?

– Konieczna jest konsultacja w poradni genetycznej, bo zmian jest bardzo dużo w swej różnorodności. Napisałam kilka artykułów dotyczących niektórych zmian genetycznych spowodowanych metodą zapłodnienia pozaustrojowego in vitro. Moje komentarze trafiały do prasy, w tym do „Naszego Dziennika” i miały służyć temu, aby uczulić na zagrożenia pary, które zdecydowały się na produkcję dzieci poprzez in vitro. By pomogły im, jeśli zauważyły jakieś nieprawidłowości w rozwoju swoich dzieci, by mogły szybciej na to zareagować. Odbiór tych artykułów był niekiedy opaczny. Uznawano, że pani profesor chciała jedynie przestraszyć rodziców, opisując wady genetyczne dzieci urodzonych po in vitro. To ubliża mnie jako profesorowi, który zajmuje się genetyką kliniczną, ale przede wszystkim ubliża tym dzieciom. Bo jak można nazywać dzieci „monstrum” – jak chce tego jeden z naukowych pracowników uniwersyteckich w zakresie socjologii – tylko dlatego, że któreś z nich ma zbyt duże usta, klinodaktylię, czyli skrzywienie jednego z paluszków czy wysunięty często język.

Pani Profesor, na ile badania potencjalnych rodziców mogą być pomocne przy ocenianiu ryzyka wystąpienia chorób genetycznych u ich potomstwa? Czy badanie kobiet i mężczyzn jest standardową procedurą w ośrodkach in vitro?

– Zmiany genetyczne danego organizmu mogą zamanifestować się zarówno poprzez objawy kliniczne w postaci wad narządów wewnętrznych, jak i zmian w wyglądzie, co nazywa się fenotypem morfologicznym, a także w postaci współistniejących lub nie zmian fenotypu behawioralnego, np. zmian form zachowania czy funkcji poznawczych, czy wystąpienia zaburzeń lingwistycznych i komunikacji. Rozpoznawanie rodzaju zaburzeń genetycznych na drodze rozpoznawania efektów ich działania na organizm poprzez ocenę współwystępowania poszczególnych objawów klinicznych i cech tworzących tzw. zespoły genetyczne należy do kompetencji lekarzy ze specjalizacją z genetyki klinicznej w poradni genetycznej. Jest to trudne z uwagi na ogromną różnorodność możliwości. W amerykańskiej bazie danych OMIM jest zarejestrowanych kilkanaście tysięcy różnych schorzeń genetycznych, w większości rzadko występujących. Taka ocena powinna być prowadzona w poradniach genetycznych, bo lekarze klinik in vitro nie mają takiej wiedzy ani nie prowadzą oceny klinicznej członków danej rodziny, co może być realizowane tylko w ramach porady genetycznej.

Problem wad genetycznych dzieci z in vitro pojawił się przy okazji sprawy prof. Bogdana Chazara. Profesor jest oskarżany o „nieludzkie zachowanie”, bo nie zgodził się na zabicie chorego dziecka i jak potem opisywano w mediach, Jaś m.in. nie miał w pełni wykształconej czaszki i inne deformacje. Ale mało kto łączył wady dziecka, jego ciężką chorobę z in vitro…

– Nie widziałam zdjęć tego dziecka, ani nie wiem, jakie było naprawdę albo czy było diagnozowane przez lekarza genetyka mającego kompetencje stawiania takiej diagnozy. Może to był zespół wad określany jako bezmózgowie czy bezczaszkowie, jak sugerowano w mediach. Od dawna wiadomo, że bezczaszkowie często jest spowodowane brakiem lub niedoborem kwasu foliowego bądź różnymi zmianami natury genetycznej. Jeśli mamy produkcję dzieci poprzez in vitro, to pojawia się jeszcze inna przyczyna – zmiana oprogramowania genów, które jest bardzo wrażliwe na wpływy środowiska, w jakim się rozwijają. Sposób odczytywania genów ulega zaburzeniu, a idąc w głąb – poprzez hypometylację DNA uaktywniają się dodatkowe cząstki powstałe w naszym genomie odziedziczone po przodkach z powodu infekcji wirusów, tzw. retrotranspozony. Uaktywniając się, tzw. cząstki LINE1 mogą spowodować bezczaszkowie czy inne wady. I tak tłumaczy się jeden z mechanizmów zwiększonej częstości występowania tego typu wady u dzieci po in vitro, które mogą przeżyć do terminu porodu w zależności od stopnia ciężkości danej wady.

Bezmózgowie należy do bardzo ciężkich wad u dziecka. Pokazywanie rodzicom dziecka po urodzeniu jest zabronione z powodów etycznych, jak uczono mnie przed laty, aby oszczędzić rodzicom dodatkowego cierpienia. Demonstrowanie publiczne zdjęć Jasia byłoby moim zdaniem szokującą nieprawidłowością postępowania lekarza zobowiązanego w sposób szczególny do tajemnicy lekarskiej, podobnie jak już samo przedstawienie diagnozy do publicznej wiadomości. Ciekawe, co na to moi koledzy lekarze zajmujący się sprawami odpowiedzialności zawodowej lekarzy.

Dziękuję za rozmowę.